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一、分析方法学验证□　事项

 

 

药物分析检验时药品生产的GMP的药物分析的方法学验证，是保证药物分析结果准确性的前提和基础，也是实现药物分析检测GMP的必◆然要素。构成药物分析中的检测方法验证，这要涉及到以下些方面的内容：

 

1、分析方法验证成功的前提条件：

（1）仪器已经确认、校正并在有效期内 

（2）经过培训的人员

（3）可靠稳¤定的对照品
（4）可靠稳定的实验试剂

（5）确认受试溶液的稳定性，在规定时间内无降解。
2、分析方法学验证所要求验证的内容：

（1）含量的测定『 

（2）杂质的含量测定 

（3）药物的定性鉴定 

（4）药物的含量均匀度测定 

（5）药物的微生物检测 

（6）药物的细菌内毒素的检测

 

验证内容准确度：准确度是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接▓近的程度，用百分回收率表示。测定回收率R（recovery）的具体方法可采用加样回收试验法来进行▼测定。加样回收试验已准确测定药物含量P的真实样品+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M。数据要求:规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个〗不同浓度样品各测三次

 

精密度：（重复性、中间精密度和重现性精密度是指在规定㊣条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差（d）、标准偏差(SD)、相对标准偏差(RSD)（变异系数，CV）表示。
（1）重复性(repeatability):在相同条件下，由同一个◥分析人员测定所得结果的精密度；在规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把被测物浓度当作100%，至少测6次进行评ぷ价

（2）中间精密度同一实验室，不同时间由不同分析人员用不╳同设备所得结果的精密度（3）重现性(reproducibility)不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度

（4）数据要求：需报告SD，RSD和可信限。

 

专属性： 指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采∩用的方法能准确测定出被测物的特性，能反映该方法在有共存物时对供试物准确而专属的测定能力，是指该法用于复◤杂样品分析时是否受到相互干扰程度的度量

 

• 通常通过分析含有加了杂质、降解产物、有关化学物质或安★慰剂成分的样品，将所获分析结果与未加前述成分之样品的测试结果进行比较，两组测试结果之【差即专属性

 

•鉴别反应---应能与◣可能共存的物质或结构相似化合物区别，不含被分析的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应呈负反应
•含量测定和杂质︻测定---色谱法和其他方法，应附∑代表性图谱，亦说明专属性。图中应标明各组份的位置，色谱法中的分离度应符合要求

 

•杂质可获得的情况下，对于含量测△定，试样中可加入杂质或辅料，考察测试结果是否受干扰；对于杂质测定，也可ω向试样中加入一定量的杂质，考察杂质间●是否得到分离

 

检测限： 检测限系指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低●浓度或含量。它是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该规定浓度即可。

 

•非仪器分析目视法：用已知浓＠度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量
•信噪比法:用于能显示基线噪音的分析方法（仪器分析方法），是把已知低浓度试样测出的信号与空◥白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般〖以信噪比3∶1或2∶1时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限

 

•也可采用标准差法：空白值＝0时；

①测定背景10次以上，求卐出标准差σ

②将σ乘以三倍；

③在工作曲线≡上求出3σ相对应的浓度◥X，即为方法的检出值；
空白值不等于0；

①测定背景10次以上，求出︾标准差σ；

②将σ乘以三倍；

③在工作曲线上求出3σ相对应的浓度X；

④将求得的对应浓度值加上↘空白值即得该方法的检出限

 

 

定量限（limit ofquantitation LOQ）•指样品中№被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求•常用信噪▃比法确定定量限，一般以ξ　信噪比（S/N）为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验ξ确定方法的实际测定下限
定量限：指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求•常用信噪比法确定定量限，一般以信》噪比（S/N）为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验确定方法的实际测定下限
线性：在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。线形通常用最小二乘法处理数据求得回归曲线的斜♂率（Slope）来表示。数据要求：至少需要五个浓度考察线形，需提供相关系数ζ　、y截距（是检定的可能偏差）、回归斜率及方差等参数，应列出回归方程数和线性图
注意：做线性时，应注意尽量做的点多一点、线性浓度范围『宽一点，这样做的好处是：当你在准确度考察时，你做的回收率考察的浓度就大些，配制溶液时就〓容易操作些，否者，在你做线性考察时，你做的线性浓度范围不宽，那么你在考察︽回收率时，你采用加入法考察时的浓度变化范围不宽，操作浓度很难控制，造成实际操作困难。我碰到〓一个在做方法学研究的人，由于她在考察线性时，做的线性浓度不大，在做回收率时，加入后的量造成回收率浓度超出线性考←察范围的浓度，我说那样是不行的。因为在▅做分析计算时又恰恰用了线性关系来计算，结果肯定是值得怀疑，结果是不能令人肯定的！（这是经验总结）
范围：指达到一定精密╲度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高、低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果〒和要求确定。

•原料药和制剂含量测定范围为80%-120%；制剂含量均匀度范→围为70%-130%；杂质测定应为被测杂质汇报值到限度的120%；溶出度应为测定范围的±20%，如规定了限度范围，应为下限的-20%至上限的+20%，例如缓卐释片1h<20%,7h>70%,则验证范围定为0-90%。
耐用性：指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。是衡※量实验室和工作人员之间在正常情况下实验结果重现性的尺度;如果方法易受↙到分析条件的影响，或要求苛刻，应注明。典型的变动包括：分析溶液的稳定性，提∏取时间等。

 

二、药物分析的方法学验证事项

含量测定方法验证的接收标准*容量分析法：用原料药精制品(含量>99.5％)或对照品考察方法Ψ 的精密度，相对标准差一般应不大于0.2％；进行回收率◤试验。回收率一般在99.7～100.3％之间
*UV法：用适当浓度的精制品进行测定，其RSD一般不大于1％。制剂的测定，回收率一般↓应在98％～102％之间；线性：吸光度A一般在0.2～0.7，浓度点n＝5。用浓度c对A作线性回归处理，得一直线方程，r应达到0.9999(n＝5)，方程的截距应近于零含量测定方法验证的接收标准

 

*HPLC法：*要求RSD<2％，回收率98％～102％之间。*线性范围：用精制品∞配制一系列标准溶液，浓度点n应为5～7，用浓度c对峰高h或被测物的响应值之比进行回归处理，建立回①归方程，r应大于0.999，截距应趋于零

 

分析方法验证步骤

*验证方案的制订*验证目的、方法改进背景、*提供的【原料药和产品、仪器概要、试剂、对照品*待验证的方法，项目，合格标准*实施人员的培训*参考文献*验证的实施*收集完整的验证过程记录和原始图谱*复核*验证报告*评价该方法是否通过验◇证

方法确认和方法转移

 

*对新产品的方法验证通常在产品开↑发阶段完成；大规模生产后的验证通常包括方法确认和方法转移*分析方法确认是指当国家标准或药典标准拟变化或已经变〖化时在本实验室进行的对所涉及产品是否适用的确认实验*确认之前应对新旧方法进行核对，标明所有变∩更细节*检验样品的信息（批号、规格),变更项目的接收标准*确认试验的样品通常∑　包括正常产品、稳定性产品*方法转移指检验方法由转移方转移至接收方时进行的实验。 

*流动相PH（±0.5) 

*流动☆相组成(有机相±5%）

*色谱柱（同一厂家的三个批号，或两个不同厂家（同固定相和填充物，尺寸） 

*温度（20-25C)和流速(±10%） 

*检测波长(±5nm)